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了解一下双膦酸盐的化学结构与活性吧
   双膦酸盐(bisphosphonates,BPs)是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物。能特异的与骨质中的羟膦灰石结合,抑制破骨细胞活性,从而抑制骨质吸收。用于治疗骨质疏松症,变形性骨炎,恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等。

  双膦酸盐的化学结构与活性

  30多年前Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效,而注射给药又迅速被酶水解失活,后来研究发现,以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质,增加其对水解酶的稳定性,改变其生物学性质及毒理作用。

  随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。其中属于一代的依替膦酸钠首先由美国的Proter & Gamble公司于1987年上市。以后又陆续开发了第二代的氯膦酸钠、帕米膦酸钠和替鲁膦酸钠及第三代的阿仑膦酸钠、奈立膦酸钠(neridronate)、奥帕膦酸钠(olpadronate)、利塞膦酸钠以及伊本膦酸钠等。

  双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。

  如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠,其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基,R1为含N原子的侧链取代,其作用强度更大,帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍;R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠,其活性比依替膦酸钠强1万倍。

  R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高,如利塞膦酸钠的强度为依替膦酸钠的5 000倍。

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